Als die Reformation in Genf zu scheitern drohte, wurde Calvin gebeten, erneut in der Stadt zu arbeiten. Der Rat beauftragte am 21. September 1540 Calvins späteren Feind Ami Perrin, alles zu versuchen, um den Theologen aus Straßburg zurückzuholen. Auch von anderen Seiten wurde Calvin bedrängt. Er wollte aber nicht nachgeben, da ihn die Arbeit in der Stadt während seines ersten Aufenthaltes an seine Grenzen geführt hatte. Er schrieb: „Ich möchte lieber hundert andere Tode sterben als dieses Kreuz, an dem ich tausendmal untergehen würde“ (CO 11,30). Und: „Muss ich einen Weg suchen, um in die Hölle zurückzukehren?“ (CO 10,271).
Der Reformator hoffte, zusammen mit Martin Bucer für einige Wochen nach Genf zu reisen, um dort die nötigsten Dinge zu regeln. Da jedoch Straßburg Bucer nicht ziehen ließ, reiste Calvin schließlich allein und traf am 13. September 1541 in Genf ein. Seinem Freund Farel schrieb er dazu: „Wenn ich wählen könnte, täte ich alles andere lieber, als dir hierin zu Willen zu sein. Aber weil ich weiß, dass ich nicht mir selbst gehöre, biete ich dem Herrn mein Herz als Opfer an.“